概要：默沙東與第一三共合作的 B7‑H3 ADC 藥物 I‑Dxd 之二線三期臨床試驗 IDeate‑Lung02 宣告全球暫停，原因為試驗中五級以上間質性肺病（ILD）發生率超出預期；五級 ILD 對應死亡結局，此事件重創雙方超過 220 億美元的 ADC 合作計畫。
此前，默沙東與第一三共合作的另一款 ADC Patritumab deruxtecan 因總生存期表現不佳撤回上市申請，臨床中亦發生 ILD 相關死亡案例；在 IDeate‑Lung01（治療復發/進展之廣泛期小細胞肺癌）早期研究中，報告有 36.5% 患者出現 ≥3 級治療相關不良事件（TRAEs），並出現 4 例 3 級 ILD/肺炎（2.9%）與 2 例 5 級 ILD/肺炎（1.5%）；本次暫停並已導致 IDeate‑Lung02 患者招募中止，相關安全數據正在接受監管審查。
文章指出，越來越多證據顯示 ILD 可能與 Dxd 類毒素本身的生物學特性相關，而非單純取決於抗原表達或連接子設計：多項動物實驗與跨靶點對照研究顯示，無論 HER2、TROP2 或 CEACAM5，只要使用 Dxd 作為有效載荷，在非人靈長類中均可觀察到類似肺毒性訊號；研究推測 Dxd 在體內釋放後可能被肺泡巨噬細胞與上皮細胞攝取，誘發 DNA 損傷反應、炎症因子釋放及纖維化通路活化，且肺毒性呈劑量及劑量‑頻率依賴性。
文中亦提及毒素類型會顯著影響安全性曲線：不同毒素（如 MMAE、DM1、某些 DNA 烷基化劑或拓撲異構酶抑制劑）在臨床或動物研究中的肺毒性表現差異明顯；MacroGenics 在 B7‑H3 方向的案例顯示，更換毒素後可改善安全性。而 Dxd 因具備強大的旁觀者效應，能在抗原低表達或高度異質性腫瘤中提升療效，這也是部分 Dxd‑ADC（例如 Enhertu）獲准與商業成功的原因。
監管與後續影響方面，文章指出雖然在部分晚期腫瘤適應症中，若療效顯著監管會在容忍可控風險下保有彈性，但隨著致命性不良事件增多，監管對於搭載 Dxd 類毒素的 ADC 的容忍度正下降；第一三共與默沙東表示 I‑Dxd 針對前列腺癌與食道癌的試驗仍在招募中，但 I‑Dxd 是否能順利重啟、何時重啟，以及未來 ADC 開發者如何在療效與安全間取得平衡，仍需等待監管審查結果。