導讀：能夠將脆弱分子「隱身化」的前藥，依然是藥物研發的重要策略之一。被視為「潛力」生技公司 Janux 的潰敗，雖為前藥賽道蒙上一層陰影，但文章指出前藥在改善成藥性、提高靶向性與降低毒副作用等方面仍具重要價值。
前藥定義：前藥（prodrug）指一類本身無活性或活性甚低，但在體內轉化後可生成具有藥理活性或活性顯著增強之原藥或代謝物。該概念由英國科學家 Adrien Albert 於1958年系統提出，其本質是透過化學修飾為活性藥物披上一件「隱形斗篷」，使其僅在體內經特定生物轉化後釋放藥效。
分類與活化機制：依修飾方式與活化機制，前藥主要分為三類：生物前藥（經體內代謝活化，如環磷酰胺需在肝臟經細胞色素P450活化）、載體前藥（以可裂解化學鍵將藥物與載體連接，例如氨基酸酯類經水解酶釋放原藥）、以及協同前藥（以可裂解共價鍵將活性藥物與無毒或協同成分結合，體內同步釋放以發揮協同療效）。
根據《Nature Drug Discovery》的統計，FDA 已批准約178款前藥，佔所有獲批小分子藥物約9%；最大適應症類別為抗感染（約33%、58種）、化療（18%、32種）、抗高血壓（14%、25種）與抗發炎（12%、21種）。
成藥性優勢與典型案例：前藥修飾可改善水溶性、提高膜通透性並增加穩定性，拯救因吸收差、首過代謝或毒性問題而被淘汰的活性分子。典型案例如索非布韋（Sofosbuvir）透過前藥設計成為治療丙型肝炎的里程碑藥物；阿司匹林透過乙醯化降低胃腸刺激，成為廣泛使用的解熱鎮痛藥。
前藥對 PROTAC 的潛在意義：PROTAC 分子因水溶性與細胞滲透性差導致藥代動力學表現不足；文章指出前藥策略或可改善 PROTAC 的成藥難題，並引述 ACS Omega 的相關研究支持該方向。
技術演進：前藥技術歷經三代：第一代為簡單酯化修飾（如阿司匹林）；第二代以引導結構設計為主（例如 ProTide 技術保護核苷類藥物磷酸基團，催生索非布韋等藥物）；第三代為微環境觸發型，利用疾病微環境或特異性酵素進行靶向活化，例如丙酚替諾福韋在肝細胞/淋巴細胞的選擇性活化可顯著降低腎毒性。
AI 與響應性前藥：隨著 AI 結合代謝資料，研發流程可加速；響應性前藥能感知腫瘤微環境的 pH 或特異酵素濃度以實現按需激活。文章指出 Janux 的 JANX007 失敗顯示出腫瘤微環境中酵素活性差異與代謝個體化是目前需要克服的關鍵問題。
市場規模與趨勢：產業數據顯示全球前藥市場從2015年的不足200億美元，預計至2025年約350億美元，年複合成長率約6%，使前藥策略從輔助改良轉向驅動創新研發的重要方向。
應用場景：在抗感染領域，前藥可優化藥物體內濃度與作用時長，以避開耐藥機制；文章以2024年10月獲批的口服培南類抗生素 Orlynvah 為例。在腫瘤領域，聯合療法前藥可於腫瘤部位同步釋放多機制成分；在神經系統疾病，前藥設計可透過親脂性修飾或受體介導手段提升穿越血腦屏障的能力。
主要挑戰：前藥面臨代謝個體差異、腫瘤微環境異質性與監管要求（需全面評估降解產物）等挑戰，這些因素均增加了研發難度與成本，Janux 的失敗即反映出在臨床擴大驗證時可能出現的療效不穩定風險。
產業佈局：全球與國內藥企積極佈局前藥技術，文章提及吉利德（Gilead）的 ProTide 平台與來那帕韋（Lenacapavir）、國內長乘醫藥的 GIBP 平台（POC101）、柯君醫藥的 A-ProX™ 平台（CG-0255）、奧賽康的 SmartKine® 平台等正在推進多項臨床管線。
總結：前藥的終極使命是讓藥物分子精準穿越生物屏障並在病灶處釋放活性成分。能否結合 AI 進行準確預測、解析個體間代謝差異並與監管協同創新，將決定前藥在未來藥物研發中的地位。